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利用生物信息学分析识别胶质母细胞瘤新的预后靶点

摘要

背景

胶质母细胞瘤(GBM)是胶质瘤中最恶性的分级。GBM的高度侵袭性特征和预后不良导致GBM相关死亡。潜在的预后生物标志物仍有待证实。本研究利用生物信息学分析建立了GBM表达改变的预测基因靶点。

方法和结果

从基因表达综合数据库(Gene Expression Omnibus, GEO)中获取与GBM相关的微阵列数据集(GSE15824和GSE16011),以识别GBM与非肿瘤组织之间的差异表达基因(DEGs)。共获得719个DEGs,并将其应用于基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科(KEGG)进行功能富集分析。利用在线工具STRING (Search Tool for Retrieval of Interaction Genes, STRING)和Cytoscape软件构建了蛋白质相互作用(protein-protein Interaction, PPI)网络。选择> 10度的DEGs作为枢纽基因,其中上调基因73个,下调基因21个。此外,利用Cytoscape软件中的MCODE应用识别涉及GBM发生和预后的三个关键模块。此外,我们使用基因表达谱和交互分析(GEPIA)在线工具进一步确认了与GBM患者不良预后相关的4个基因,包括干扰素- γ诱导蛋白30 (IFI30)、主要组织相容性复合体II-DM α (HLA-DMA)、脯氨酰基4-羟化酶β多肽(P4HB)和网localbin-1 (RCN1)。相关分析显示,胶质瘤中公认的生物标志物IFI30的表达与HLA-DMA、P4HB和RCN1呈正相关。RCN1表达与P4HB、HLA-DMA呈正相关。此外,qRT-PCR和免疫组化分析进一步证实了四种预后标志物在GBM组织中的上调。

结论

结合全球网络信息的多数据集分析和实验验证为发现GBM的风险枢纽基因和预后标记提供了一种成功的方法。我们的研究确定了4个与风险和预后相关的基因特征,包括IFI30、HLA-DMA、P4HB和RCN1。该基因集为改善GBM的诊断、预后和治疗结果提供了新的视角。

简介

多形式胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统(CNS)最常见的脑癌,被确定为IV级胶质瘤,每10万人中约有5.36例新发病例[123.].由于GBM具有高度侵袭性,接受最大限度手术切除+放化疗的GBM患者的5年总生存率(OS)在0.01 ~ 29.1%之间[45].目前,GBM患者的可行治疗方法是手术切除,然后辅以以替莫唑胺为基础的辅助化疗和放疗[6].GBM的一个亚群表现出高度异质性,这与形态学特征、分子变化和免疫治疗密切相关[1].确定诊断和复查的分子靶点对GBM患者的治疗作用和预后结果至关重要。

一些研究描述了GBM中重要的分子生物标志物被确定为预后或治疗因素,如o6 -甲基鸟嘌呤dna甲基转移酶(MGMT)、表皮生长因子受体(EGFR)和异柠檬酸脱氢酶(IDH) [78].GBM合并IDH野生型间变性星形细胞瘤患者的总生存率低于IDH突变型患者[9].根据中枢神经系统肿瘤的分类,在胶质瘤的诊断中应考虑IDH状态。此外,IDH突变抑制剂对IDH1/2突变胶质瘤有效[10].尽管I期临床试验显示有良好的抗肿瘤活性,但进一步的证据表明idh1突变抑制剂对胶质瘤生长的限制。一项研究表明,一种靶向idh1突变的抑制剂对idh1突变的肿瘤细胞具有辐射抗性[11].新的生物标志物的鉴定可能有助于改善GBM患者的临床疗效,并提供一种联合治疗的方法。

生物信息学分析是筛选肿瘤特异性基因和预后相关生物标志物的一种精心编排的工具,可有助于癌症治疗的发展[12].目前,从Gene Expression Omnibus (GEO)数据库下载的microarray和RNA-seq数据可用于检测基因转录表达水平,为监测mRNA表达和细胞功能预测提供技术支持[13].例如,Alshabi等人通过分析lin7a沉默的数据样本,报道了高水平的RPL36A和AP1S1与GBM的不良预后和发病机制有关[14].Zhou等报道了RRM2和CEP55的表达与GBM的预后有关[15].

尽管大量的报道通过生物信息学分析发现了GBM肿瘤发生中的差异表达基因,但这些基因的预后价值在临床实践中尚未被广泛接受。系统地识别多个预后基因将有助于更好地理解GBM的治疗靶点、预后判断和疾病监测。本研究的目的是对GBM数据集中的差异表达基因进行表征,并识别更多具有预后价值的基因。

我们分析了从GEO数据库下载的GBM谱图,并对GBM组织与非肿瘤脑组织之间的差异表达基因(DEGs)进行了鉴定。随后,通过基因本体论(GO)术语和京都基因与基因组百科全书(KEGG)与DEGs相关的途径来阐明基因在GBM中的富集。根据度参数和聚类系数对蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络和枢纽基因进行了识别。此外,6个轮毂基因进行了预后分析。通过综合生物信息学策略,我们确定了四个新的生物标志物(IFI30, HLA-DMA, P4HB和RCN1)作为GBM预后评估的兴趣点。通过qRT-PCR和免疫组化分析评估候选基因在GBM组织中的表达。总之,这些结果表明这4个基因在GBM的预后和诊断方面可能具有潜在的价值。

结果

DEGs在GBM中的表达分析

从GEO数据库GSE15824和GSE16011中选取10个非肿瘤脑组织样本和167个GBM组织样本,对其GBM基因表达谱进行DEGs鉴定。我们通过截断log2 (Fold Change) (log2|FC|) > 2确定了GBM样品和非肿瘤样品之间的差异基因(deg),并进行了调整p< 0.05。在GSE15824数据集中,筛选出1517个DEGs,其中GBM样本中下调基因723个,上调基因794个。在GSE16011数据集中的3017个deg中,1471个下调,1546个上调。火山图显示了差异表达基因的分布。1A).热图显示了两个数据集中的基因表达水平(图。1B).随后,使用绘制维恩图(Draw Venn Diagram)在线工具(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/).如图所示。1C,与非肿瘤组织相比,两组数据集中在GBM组织中共识别出719个deg。

图1
图1

GBM差异表达基因(DEGs)的鉴定。一个对GSE15824和GSE16011火山剖面进行了测井分析2FC > 2且已调整p值< 0.05。上调的DEGs显示为红色,下调的DEGs显示为蓝色。B分级聚类分析显示GBM与正常组织之间存在差异。C所有deg的交集(n= 719)中GSE15824和GSE16011的表达式分析

GBM中DEGs的功能富集分析

利用DAVID在线工具对719个DEGs进行功能注释分析[16].上调的DEGs在生物过程(BP)中显著富集:先天免疫反应、炎症反应、细胞粘附、凋亡过程和NF-kB信号正调控(图)。2A).上调的DEGs在细胞成分(CC)中显著富集:细胞外泌体、质膜、胞浆和细胞外基质(图)。2B).上调的DEGs在分子功能(MF)中显著富集:蛋白结合、蛋白同型二聚体活性、受体结合和信号换能器活性(图)。2C)。此外,KEGG通路富集分析表明,上调的DEGs参与PI3K-AKT信号通路、细胞粘附分子、Hippo信号通路、toll样受体信号通路和NF-kB信号通路(图1)。2D).此外,下调的DEGs对GO的富集情况如表所示1

图2
图2

GBM中DEGs的功能富集分析。一个- - - - - -CDEGs的基因本体论(GO)分析。D京都基因与基因组百科全书(KEGG)对DEGs的途径分析

表1 GBM中下调DEGs的GO和途径富集分析

GBM中DEGs的PPI网络和轮毂基因分析

利用STRING数据库对所有deg进行PPI网络分析[17的信任度最高(大于0.9)。接下来,利用Cytoscape软件将从STRING分析中下载的数据文件可视化。一般情况下,PPI网络覆盖324个节点和1284条边。为了识别集线器基因,我们收集了整个PPI网络中连通性大于10的节点。共有94个基因被认为是枢纽基因,其中上调基因73个,下调基因21个。此外,MCODE应用结果表明有三个显著模块(节点评分截止= 0.2,k-core = 2,种子深度= 100)。三个模块的网络评分均在5.0以上。模块1、模块3和模块10是PPI网络中的重要模块。模块1共包含62个节点和504条边(图1)。3.A),模块3共包含8个节点和18条边(图3)。3.B).另外,模块10共有5个节点和10条边(图10)。3.C)。

图3
图3

GBM中DEGs蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络及枢纽基因分析。一个模块1,B模块3和C模块10在蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络中

预后基因的鉴定

为了进一步识别关键预后基因,使用GEPIA在线工具覆盖163个GBM组织和来自TCGA的207个非肿瘤脑组织数据,对hub基因表达进行验证。此外,还进行了总体生存分析。结果表明,6个枢纽基因不仅在GBM组织样本中上调(全部pIFI30、HLA-DMA、P4HB、RCN1、FN1和PYCARD均与GBM患者预后较差有显著相关性(均< 0.05)p< 0.05,无花果。4).此外,在6个hub基因中,有4个基因的高水平与GBM患者的DFS恶化相关(均为p< 0.05,无花果。5).这些结果提示IFI30、HLA-DMA、P4HB和RCN1可能是GBM的致癌基因和预后相关基因。

图4
图4

hub基因在GBM组织中的表达。利用Gepia在线工具分析TCGA-GBM肿瘤中6个hub基因(FN1、PYCARD、RCN1、P4HB、HLA-DMA和IFI30)的表达水平(n= 163)与TCGA正常+ GTEx正常组织(n= 207)。数据分析采用单因素方差分析。GBM患者轮毂基因高表达组和低表达组的Kaplan-Meier总生存(OS)曲线比较

图5
图5

预后基因的鉴定。利用TCGA数据库和Gepia在线工具对选定基因(RCN1、P4HB、HLA-DMA和IFI30)在GBM中的无病生存(DFS)进行分析

预后基因之间的相关性分析

采用Spearman相关分析分析IFI30、HLA-DMA、P4HB、RCN1 4个预后相关基因的表达相关性(图1)。6A).如图所示。6B-E, IFI30水平与HLA-DMA呈正相关(R= 0.79,p< 0.001), p4hb (R= 0.3,p< 0.001)和RCN1 (R= 0.22,p< 0.01)。RCN1表达与P4HB呈正相关(R= 0.43,p< 0.001)和HLA-DMA (R= 0.19,p< 0.01)。

图6
图6

预后基因之间的相关性分析。一个RCN1、P4HB、HLA-DMA与IFI30相关性热图。蓝色代表正相关。斯皮尔曼相关分析BIFI30与HLA-MDA (R= 0.79),CRCN1与P4HB (R= 0.43),DIFI30与P4HB (R= 0.3),E介于IFI30和RCN1之间(R= 0.22)

主成分分析(PCA)验证所选预后基因的分组能力

为了将预后意义较差的高维基因减少到有限的主成分中,我们进行PCA检测GBM与LGG或非肿瘤脑组织之间的预后相关基因。PCA识别新的变量,即主成分,是原始预后基因的线性组合。这些组成部分有一个类似样本的模式,每个基因都有一个权重。主成分是基因协方差矩阵的归一化特征向量,并根据它们包含的数据中存在的变异的多少进行排序。每个分量都可以被解释为方向,与之前的分量无关,这使得投影到该分量上的样本方差最大化。然后我们观察每个主成分中所包含的所有基因的变异比例。结果是,维度可以从基因的数量减少到两个维度,同时仍然保留区分GBM与大脑皮层或LGG与GBM的信息。散点图显示,主成分1 (PC1)对两组GBM与脑皮层或GBM与海马的变异贡献率均超过80%。用前两个主成分生成稳定的聚类。数字7结果显示,GBM组在第一主成分上与大脑皮层或海马区分离良好。然而,PCA并没有将基于GBM和LGG的样本区分清楚。

图7
图7

基于筛选的预后相关基因的GBM与LGG或非肿瘤脑组织组间的主成分分析。PCA 2D散点图和碎石图显示样本内GBM与大脑皮层之间的差异(一个), brain-hippocampus (B)或LGG (C)基于筛选的预后相关基因集。每个颜色的点代表单个肿瘤

qRT-PCR和免疫组化分析预后基因的表达

临床研究证实IFI30在GBM组织中表达上调,是胶质瘤患者预后不良的显著标记物[1819].然而,HLA-DMA、P4HB和RCN1在GBM中的表达未被阐明。在本研究中,我们进一步通过qRT-PCR分析和免疫组化检测,在GBM组织样本和正常脑组织样本中证实了上述预后基因的水平。在mRNA水平分析中,HLA-DMA、P4HB和RCN1在GBM组织和正常脑组织中表达差异p< 0.001,无花果。8a - c)。此外,我们进行了免疫组化分析以补充我们的qRT-PCR结果,并检测蛋白在GBM组织中的表达。免疫组化分析显示,GBM组织中HLA-DMA、P4HB和RCN1表达水平显著升高(图1)。8D).由于抗体的特异性,需要进行免疫组化分析以鉴别和评价癌症生物标志物,探索蛋白质功能,验证预后试验的准确性。

图8
图8

P4HB、HLA-MDA和RCN1在GBM和正常脑组织中的表达。一个- - - - - -CqRT-PCR分析GBM组织中P4HB、HLA-MDA和RCN1 mRNA的表达(n= 15)和正常脑组织(n= 10)。数据以均数+标准差表示,未配对分析t测试。**p< 0.01, * * *p< 0.001。DGBM中P4HB、HLA-MDA和RCN1表达的免疫组化分析。EGBM组织与正常脑组织IHC评分。数据以mean + SD表示,采用双向方差分析,然后采用Bonferroni多重比较检验。***p< 0.001

讨论

尽管GBM的常规治疗在临床上很有效,但仍有部分GBM患者发生肿瘤复发和转移,是一种侵袭性的中枢神经系统恶性脑肿瘤[20.].因此,探索驱动GBM肿瘤发展的调控因子和开发能够更好预测术后侵袭性GBM患者的生物标志物至关重要。

自高通量测序和微分析技术出现以来,生物信息学方法已经出现。此外,一些研究已经利用TCGA或GEO数据集确定了许多与GBM不良预后和生存相关的生物标志物[2122].在本研究中,我们从两个微阵列数据集中彻底识别和分析了共719个deg。在PPI网络中发现了94个枢纽基因,而在TCGA数据库的独立表达检测中有趣地发现了6个基因。此外,在临床组织中证实,与正常脑组织相比,RCN1、P4HB、HLA-DMA和IFI30这4个基因在GBM组织中均有过表达。

IFI30被认为是一种典型的调节免疫调节剂,属于γ-干扰素刺激基因家族[19,负责激活肿瘤进展。其在胶质瘤发生发展中的作用主要依赖于其编码蛋白γ-干扰素诱导溶酶体硫醇还原酶(GILT) [23].Liu等通过TCGA数据集分析检测IFI30在野生型异柠檬酸脱氢酶(IDH)胶质瘤及免疫细胞浸润反应中的表达[18].他们发现,在GBM标本中IFI30的水平高于低级别胶质瘤(LGG)标本。此外,其在野生型IDH样本中的表达也有所增加[18].有趣的是,分析表明,IFI30的上调导致预后恶化和免疫抑制,从而引发GBM的细胞外基质功能障碍和血管生成[18].然而,在GBM过程中与IFI30相关的确切分子相互作用尚不清楚。

本研究结果验证了IFI30的表达与HLA-DMA、P4HB和RCN1的mRNA表达模式呈正相关。既往研究表明,在GBM中表达与IFI30水平相关的三个基因(HLA-DMA、P4HB、RCN1)在恶性表型中起致瘤作用。HLA-DMA主要与乳腺癌相关[24].研究表明,表达HLA-DMA的肿瘤可能有助于增强免疫反应水平和患者预后[24].P4HB是一种自噬相关基因,在肾脏透明细胞癌的诊断中发挥作用[25].此外,P4HB过表达的肝癌细胞有利于癌细胞生长和上皮-间质转化,也增强了癌细胞的化疗耐药[26].RCN1在口腔鳞状细胞癌、前列腺癌和非小细胞肺癌中表达上调[272829].RCN1作为肿瘤诊断和预后的生物标志物。

最显著的修正是IFI30 vs HLA-DMA。HLA-DMA作为肽段处理器,催化经典MHCII蛋白上的肽段转换[30.],并在蛋白质抗原的有效呈递过程中保护空的MHC II类分子免受功能失活[31].已知HLA-DMA与癌症进展和耐药有关[32].有证据表明,胃癌RNAseq表达谱中HLA-DMA的富集涉及到抗原加工和呈递途径的激活[33].另一项研究报道,HLA-DMA水平升高与GBM的免疫反应相关,是GBM诊断和治疗的新靶点[34].我们再次证实HLA-DMA有望成为GBM预后的生物标志物。

P4HB是一种在众多肿瘤组织中过表达的内质网伴侣蛋白[35].P4HB作为自噬相关基因在膀胱尿路上皮癌中具有显著的预后潜力[36].与P4HB在肿瘤发生过程中的突出作用一致,P4HB表达上调在细胞耐药过程中经常被观察到。已有研究表明,抑制胶质瘤细胞中P4HB的表达可通过调节内质网应激反应抑制替莫唑胺耐药性[37].结合细胞应激中的免疫反应参与内质网功能障碍的观点[38],本研究预测IFI30是GBM潜在的免疫相关靶点,与P4HB水平呈正相关。

RCN1是一种编码内质网(ER)驻留钙的单体细胞表面相关蛋白2 +-结合域,在癌症转移和发展中起着至关重要的作用[39].虽然RCN1在内皮细胞中表达,但RCN1表达的增加提示肿瘤的特征[40].最近一项研究发现,在对阿霉素敏感的鼻咽癌中,RCN1的低表达显著增强了细胞的药物敏感性[41].此外,RCN1是非小细胞肺癌诊断和预后的分子标志物[29].我们的数据首次表明RCN1对GBM患者的OS和DFS率有影响,其潜在的致瘤功能可能与IFI30的表达有关。进一步确定RCN1在GBM中的确切作用具有重要意义。

随后,我们收集了一些临床GBM肿瘤组织,通过qRT-PCR和IHC检测了HLA-DMA、P4HB和RCN1在GBM中的表达水平。结果表明,HLA-DMA、P4HB和RCN1在GBM中表达上调。然而,临床和治疗证据缺乏基因功能的预后。更多的后续研究将用于验证这些基因在GBM患者中的预后作用。事实上,有研究报道IFI30和HLA-DMA可能与免疫反应过程有关[2442在GBM中发挥肿瘤调节作用[43].IFI30或HLA-DMA与GBM免疫微环境的关系将是进一步研究的课题。此外,最近有报道显示P4HB和RCN1在肝癌中发挥抑瘤因子作用[26]、结肠癌[44]、肺癌[29]和前列腺癌[28].在未来的研究中,我们可能会结合P4HB或RCN1的基因表达水平和细胞生物学行为分析,进一步探索GBM的发病机制。

结论

本研究通过分析两个微阵列数据集,确定了GBM与正常脑组织之间的4个显著差异基因(IFI30、HLA-DMA、P4HB和RCN1)。新的生物标志物的鉴定可能有助于改善GBM患者的临床疗效,并提供一种联合治疗的方法。这四个基因可能被认为是GBM预后的新生物标志物。这将有助于GBM患者的鉴别,并可能方便GBM患者的预后监测。然而,由于从微分析数据集获得的样本量有限,以及缺乏对足够临床样本的生存分析,本研究存在一定的局限性。未来的前瞻性研究是必不可少的,包括更大的样本量和评估四种GBM生物标志物的临床价值。

方法

微阵列数据和DEGs识别

GSE15824和GSE16011配置文件已从GEO数据库(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/).GSE15824数据集使用GPL570 [HG-U133_Plus_2] Affymetrix人类基因组U133 Plus 2.0阵列平台生成,包含2个非肿瘤样本和12个GBM样本(12个初级样本和0个次级样本)。GSE16011数据集使用GPL8542 Affymetrix genchip人类基因组U133 Plus 2.0阵列平台生成,包含8个非肿瘤样本和159个GBM样本(106个初级样本和53个次级样本)。利用R软件Limma包(版本:3.40.2)和GEO2R在线分析对deg进行鉴定。GEO数据集的假阳性结果通过调整p值进行校正。调整p< 0.05和log2(褶皱变化)(日志2|FC|) > 2被确定为筛选deg的阈值。

GO和KEGG途径富集分析

为了全面研究DEGs交集背后的生物学意义,注释、可视化和综合发现数据库(DAVID) (https://david.ncifcrf.gov/) [4546,获取功能注释集。(http://www.geneontology.org/)是一种广泛使用的工具,用于注释具有潜在功能的基因,如分子功能(MF)、生物通路(BP)和细胞成分(CC)。KEGG富集分析(https://www.kegg.jp/)是分析研究基因功能和相关高水平基因组功能信息的实用资源。p以< 0.05为阈值。

PPI网络及模块分析

交互作用基因检索工具(STRING,http://string-db.org)是一个旨在分析PPI信息的公共资源。在本研究中,利用STRING在线工具生成包含所有deg的完整STRING网络。要求的分数(最高置信度)被设置为大于0.9,以验证重要的交互作用。此外,我们下载了STRING网络文件,并使用Cytoscape软件(版本3.5.1)进行可视化处理[47].度大于10的节点作为枢纽基因进行进一步分析。此外,利用分子复合物检测(MCODE)应用程序(版本2.2)构建了94个hub基因的聚类,节点评分cut-off = 0.2, k-core = 2,最大深度= 100。

GBM中Hub基因的表达水平及存活分析

基因表达谱和交互分析(GEPIA,http://gepia.cancer-pku.cn/) [48].GEPIA包含162个GBM样本和207个非肿瘤样本,并对hub基因的表达进行了分析。此外,我们还收集了GBM患者的预后信息,包括OS和无病生存期(DFS),以确定hub基因中的预后生物标志物。

GBM组织收集和免疫组化(IHC)

本研究经山西医科大学第二医院伦理委员会批准。2016年6月至2020年5月期间,从获得书面知情同意的GBM患者中收集了15个肿瘤样本。所有患者均由两位经验丰富的病理学家诊断为GBM,所有患者术前均未接受任何治疗。从癫痫患者中分离出10个正常脑组织。取GBM和正常脑组织4 μm厚度切片,4%多聚甲醛固定15min, 0.3% H孵育2O220分钟后,切片与5%牛血清白蛋白在室温下孵育以抑制非特异性结合。使用Anti-HLA-DMA (sc-134356, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)、anti-P4HB (ab137110, Abcam, Cambridge, UK)和anti-RCN1 (ab210404, Abcam)抗体与特异性蛋白进行染色。冲洗4次,生物素化二抗孵育1 h,链霉亲和素- hrp试剂孵育10 min。然后将切片放入DAB kit (ab64238, Abcam)孵育10 min,显微镜下捕捉组织图像。

RT-qPCR

使用TRIzol试剂(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)从GBM组织中分离总rna。使用第一链合成系统试剂盒(Invitrogen)进行cDNA合成。接下来,使用Applied Biosystems™PowerUp™SYBR™Green Mix (Applied Biosystems, Carlsbad, CA, USA)和特异性引物进行qPCR。靶基因和内参基因引物序列如下所示。HLA-DMA,正向引物:5ʹ-ATG GGA AAA TCC CGG TGT CC-3ʹ,反向引物:5ʹ-GTT GTG ATA GGC AGG CCA CT-3ʹ;P4HB,正向引物:5ʹ-TGC TGC GGA AAA GCA ACT TC-3ʹ,反向引物:5ʹ-GTC ATC TCC TCC TCC AGG GT-3ʹ;RCN1,正向引物:5ʹ-ACG AGA GCA AGG AGA GGC TA-3ʹ,反向引物:5ʹ-TCC TTC CAG ACT TTG GCG AC-3ʹ;GAPDH,正向引物:5ʹ-GCT CTC TGC TCC TCC TGT TC-3ʹ,反向引物:5ʹ-TTC CCG TTC TCA GCC TTG AC-3ʹ。qPCR检测采用iQ5 Real-time PCR系统(Bio-Rad, Hercules, CA, USA)进行。

相关分析

利用GEPIA在线工具对轮毂基因进行Spearman相关分析。p< 0.05为差异显著。

数据和材料的可用性

开放存取的数据集可透过以下网址索取:GSE15824 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE15824)和GSE16011 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE16011).在本研究过程中产生或分析的所有数据均可根据合理要求从通讯作者处获得。

缩写

“绿带运动”:

胶质母细胞瘤

度:

差异表达基因

走:

基因本体论

KEGG:

京都基因和基因组百科全书

PPI:

蛋白质相互作用

字符串:

相互作用基因检索的搜索工具

GEPIA:

基因表达谱分析和交互分析

IFI30:

Interferon-gamma-inducible蛋白质30

HLA-DMA:

主要组织相容性复合体II-DM alpha类

P4HB:

脯氨酰4-羟化酶β多肽

RCN1:

Reticulocalbin-1

中枢神经系统:

中枢神经系统

操作系统:

总生存期

表皮生长因子受体:

表皮生长因子受体

IDH:

异柠檬酸脱氢酶

管理:

O6-Methylguanine-DNA甲基转移酶

地理:

基因表达综合

大卫:

注释、可视化和综合发现数据库

MF:

分子功能

英国石油公司:

生物学途径

答:

蜂窝组件

MCODE:

复杂的分子检测

DFS:

无病生存

包含IHC:

免疫组织化学

IDH:

异柠檬酸脱氢酶

LGG:

低级的神经胶质瘤

参考文献

  1. Wirsching HG, Galanis E, Weller M.胶质母细胞瘤。Handb clinin Neurol. 2016; 134:381-97。

    文章谷歌学术搜索

  2. Omuro A, DeAngelis LM。胶质母细胞瘤和其他恶性胶质瘤的临床综述。《美国医学协会杂志》上。2013; 310(17): 1842 - 50。

    文章谷歌学术搜索

  3. 胡敏,等。人巨细胞病毒感染通过microRNA以应激诱导的方式激活胶质瘤激活转录因子5。美国化学神经科学杂志,2021;12(20):3947-56。

    文章谷歌学术搜索

  4. Marenco-Hillembrand L,等。胶质母细胞瘤的趋势:随时间变化的结果和干预类型:基于系统证据的分析。J Neurooncol。2020;147(2):297 - 307。

    文章谷歌学术搜索

  5. 胡敏,等。ELF1转录因子通过ATF5启动子促进胶质瘤的进展。美国化学神经科学杂志。2021;12(7):1252-61。

    文章谷歌学术搜索

  6. Le Rhun E等人。胶质母细胞瘤的分子靶向治疗。Cancer treatment rev 2019;80(101896):11。

    谷歌学术搜索

  7. Donson AM,等。MGMT启动子甲基化与儿童胶质母细胞瘤患者的生存获益和替莫唑胺敏感性相关。儿科血癌。2007;48(4):403-7。

    文章谷歌学术搜索

  8. 帕德菲尔德E,埃利斯HP,库里安KM。胶质母细胞瘤靶向EGFR和EGFRvIII的治疗进展。肿瘤防治杂志。2015;5。

    文章谷歌学术搜索

  9. Turcan S,等。IDH1突变足以建立胶质瘤高甲基化表型。自然。2012;483(7390):479 - 83。

    文章谷歌学术搜索

  10. Mondesir J,等。IDH1和IDH2突变作为新的治疗靶点:目前的观点。血液医学杂志2016;7:171-80。

    文章谷歌学术搜索

  11. Molenaar RJ,等。idh1突变抑制剂AGI-5198对idh1突变癌细胞的放射保护作用实用癌症杂志2015;75(22):4790 - 802。

    文章谷歌学术搜索

  12. 黄X,等。高通量单细胞RNA测序、生物信息学分析及应用。中华医学杂志2018;4:05023。

    谷歌学术搜索

  13. Clough E, Barrett T.基因表达综合数据库。方法Mol Biol. 2016; 5:3578-9。

    谷歌学术搜索

  14. Alshabi AM,等。用生物信息学分析鉴定多形性胶质母细胞瘤关键候选基因及途径。生物分子。2019;九5。

    谷歌学术搜索

  15. 周磊,等。胶质母细胞瘤中重要基因、相关途径和候选预后生物标志物的生物信息学分析。中华医学杂志2018;18(5):4185-96。

    谷歌学术搜索

  16. 小丹尼斯·G等人。DAVID:注释、可视化和集成发现数据库。基因组医学杂志。2003;4(5):3。

    文章谷歌学术搜索

  17. von Mering C,等。蛋白质之间预测功能联系的数据库。核酸学报,2003;31(1):258-61。

    文章谷歌学术搜索

  18. 刘旭,等。IFI30的表达是胶质瘤中一个独立的不良预后因素。中华细胞医学杂志2020;24(21):12433-43。

    文章谷歌学术搜索

  19. 朱灿,等。IFI30是一个新的免疫相关靶点,对胶质母细胞瘤的预后和治疗效果有预测价值。Onco Targets Ther. 2020; 13:1129-43。

    文章谷歌学术搜索

  20. 戴维斯我。胶质母细胞瘤:疾病和治疗概述。临床肿瘤学杂志2016;20(5增补):2-8。

    文章谷歌学术搜索

  21. 曹明,等。胶质母细胞瘤四基因标记衍生的风险评分:预后和反应预测分析的前景。中华肿瘤杂志2019;16(3):595-605。

    谷歌学术搜索

  22. 尹伟,等。表达谱分析发现了一种新的五基因特征,可以改善胶质母细胞瘤的预后预测。麝猫。2019;10:419。

    文章谷歌学术搜索

  23. 陈硕,等。慢病毒介导的γ-干扰素诱导溶酶体硫醇还原酶(GILT)敲低抑制人脑胶质瘤U373MG细胞增殖。生物化学学报2019;509(1):182-7。

    文章谷歌学术搜索

  24. Oldford SA等。HLA-DM的肿瘤细胞表达与Th1谱相关,并预测乳腺癌患者的生存率提高。Int Immunol。2006;18(11):1591 - 602。

    文章谷歌学术搜索

  25. 谢磊,等。自噬相关基因P4HB:肾脏透明细胞癌的一种新的诊断和预后标志物。衰老。2020;12(2):1828 - 42。

    文章谷歌学术搜索

  26. Ma X等。P4HB调节肝癌细胞上皮-间质转化和β-连环蛋白/蜗牛通路影响化疗耐药肿瘤防治杂志。2020;20(1):257 - 65。

    文章谷歌学术搜索

  27. 上田S,等。唾液NUS1和RCN1水平作为口腔鳞状细胞癌诊断的生物标志物。体内。2020;34(5):2353 - 61。

    文章谷歌学术搜索

  28. 刘旭,等。下调网状localbin-1可促进人前列腺癌细胞的凋亡和坏死。癌症科学。2018;109(4):1147 - 57。

    文章谷歌学术搜索

  29. 陈曦,等。RCN1过表达与非小细胞肺癌的不良预后和进展相关。哼分册。2019;83:140-8。

    文章谷歌学术搜索

  30. Alvaro-Benito M,等。自身免疫性疾病中的人白细胞抗原- dm多态性。开放杂志。2016;6(8):160165。

    文章谷歌学术搜索

  31. Vogt AB等人。HLA-DM/H2-M对MHC II类相关肽的质量控制。Semin Immunol。1999;11(6):391 - 403。

    文章谷歌学术搜索

  32. 小林S,等。lgr5阳性结肠癌干细胞与耐药lgr5阴性细胞相互转化,具有肿瘤重建能力。干细胞。2012;30(12):2631 - 44。

    文章谷歌学术搜索

  33. 挂X,等。胃癌微卫星不稳定相关通路和基因的预后意义。国际分子医学杂志2018;42(1):149-60。

    谷歌学术搜索

  34. 王磊,等。用DNA微阵列筛选与人胶质母细胞瘤相关的差异表达基因及功能分析。分子医学杂志2015;12(2):1991-6。

    文章谷歌学术搜索

  35. 吴燕,等。P4HB:膀胱癌的一种新的诊断和预后生物标志物。肿瘤防治杂志。2021;21(2):6。

    谷歌学术搜索

  36. 吕林,等。自噬相关基因P4HB在膀胱尿路上皮癌中的预后价值肿瘤防治杂志。2020;10:1613。

    文章谷歌学术搜索

  37. 孙S,等。抑制脯氨酰4-羟化酶-多肽(P4HB)可通过内质网应激反应(ERSR)途径减弱恶性胶质瘤对替莫唑胺的耐药性。神经肿瘤防治杂志。2013;15(5):562 - 77。

    文章谷歌学术搜索

  38. 贝蒂戈尔SE,格里姆彻LH。免疫中的内质网应激。免疫年鉴2015;33:107-38。

    文章谷歌学术搜索

  39. kurpikowska A,等人。小鼠乳腺癌转移早期肺反应的蛋白质组学特征。实验Mol Pathol 2019; 107:129-40。

    文章谷歌学术搜索

  40. Cooper CR,等。网状localbin 1在骨内皮细胞和人前列腺癌细胞表面的新表达受tnf -调控。中国生物医学工程学报。2008;29(6):369 - 369。

    文章谷歌学术搜索

  41. 黄志华,等。网localbin-1敲低可增加鼻咽癌细胞对阿霉素的敏感性,促进内质网应激诱导的细胞凋亡。细胞周期。2020;19(13):1576 - 89。

    文章谷歌学术搜索

  42. 蒋伟,等。IFI30作为胶质瘤的预后生物标志物及其与免疫浸润的相关性中华医学杂志2021;9(22):21-5569。

    谷歌学术搜索

  43. 陈卓。胶质母细胞瘤亚型的免疫微环境。Immunol前面。2018;9:1004。

    文章谷歌学术搜索

  44. 周燕,等。P4HB敲低通过活性氧的产生和STAT3信号的失活诱导人HT29结肠癌细胞凋亡。Mol Med 2019;19(1): 231-7。

    谷歌学术搜索

  45. 黄W, Sherman BT, Lempicki RA。生物信息学丰富工具:通向大型基因列表综合功能分析的路径。核酸学报,2009;37(1):1 - 13。

    文章谷歌学术搜索

  46. 黄W, Sherman BT, Lempicki RA。利用DAVID生物信息学资源对大型基因表进行系统综合分析。Nat Protoc。2009;4(1):44-57。

    文章谷歌学术搜索

  47. Doncheva NT,等。Cytoscape StringApp:蛋白质组学数据的网络分析和可视化。J蛋白质组学报2019;18(2):623-32。

    文章谷歌学术搜索

  48. 唐铮,等。GEPIA:用于癌症和正常基因表达分析和交互分析的网络服务器。核酸学报。2017;45(W1): W98-102。

    文章谷歌学术搜索

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确认

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资金

本研究由山西省应用基础研究项目(20210302123266)资助。

作者信息

从属关系

作者

贡献

XF、QW和ZH撰写了主要的手稿文本。XF和LC制作了图。1- - - - - -8.所有作者阅读并批准了最终稿件。

相应的作者

对应到Laizhao陈

道德声明

伦理批准和同意参与

人体材料研究按照赫尔辛基宣言进行,并经山西医科大学第二医院伦理委员会批准。本研究纳入的所有患者均获得知情同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

额外的信息

出版商的注意

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尹,X,吴,Q,浩,Z。et al。利用生物信息学分析识别胶质母细胞瘤新的预后靶点。生物医学Eng在线21日,26日(2022年)。https://doi.org/10.1186/s12938-022-00995-8

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关键字

  • 胶质母细胞瘤各种形式的
  • 生物信息学分析
  • 预后
  • 生物标志物